放送時間が毎週木曜日となりました。
レックスとクラークの友情がほぼ破綻します。前シリーズの魔女問題はラナ＝イザベルがジュヌビエーブへの復讐への果たしたことで終わったようです。また隕石の被害を受けたケント家でジェイソンも死亡しました。
フォートレス・オブ・ソリテュード(スーパーマンの秘密要塞となる)が出現、クロエがクラークの秘密を知っていることがわかり、とうとう自分がエイリアンであることを彼女に告白。クロエはそれを受け入れます。
第100話"Reckoning"で重大な事件が起きました(以下ネタバレ伏字→ジョナサンが心臓発作により亡くなります←)
クラークはラナとようやく結ばれましたが、ある事から彼女に真実を話せなくなり、とうとう別れてしまいました。その後ラナはレックスとつきあいます。
1話に登場したクリプトニアンたちの船に隠されていたコンピュータープログラムのブレイニアックは人間に化け、クラークが通う大学のファイン教授になりすましてルーサーコープのさまざまな実験や兵器開発についてクラークに伝えます。正体がばれ、一度クラークによって消されますが再度登場、レックスを利用してゾッド将軍の復活を計画します。
なおこのブレイニアック/ファイン教授は「バフィー」「エンジェル」でスパイク役だったジェームス・マスターズが演じています。
このシーズンからロイス・レーンがレギュラーメンバーになりました。
最終的にはシェルビーと名づけられますが、ルーサーコープの実験から生まれてしまった超常力を持つ犬が、スーパーマンのペットと同じクリプトという名前で呼ばれます。
クロエは念願かなってデイリー・プラネットのインターンとして働き始めます。その際の編集長を演じたのはキャリー・フィッシャー(スター・ウォーズのレイア姫で有名)です。
「Vengeance」でDCコミックのキャラクターAcrata(Andrea Rojas)が登場し、後に「Vengeance Chronicles」というミニエピソードとしてネットで公開後シーズン5のDVDに収録されました。このエピソードには、当時アイディアキャンセルと噂されていたレックスの「33.1階」についての描写がありました。
また、アクアマンとサイボーグというDCコミック(ジャスティスリーグ)のキャラクターも登場します。アクアマンはスピンオフシリーズとしてパイロット版が製作されましたが放送されませんでした。
トム・ウェリングが「Fragile」で監督デビューをしました。
5月11日にシーズン5終了。2006年秋からはWBとUPNが合併してできたCWという局でシーズン5と同じ曜日同じ時間帯にシーズン6放送決定。